肺癌丨精准医疗，针对HER2突变的靶向治疗

人表皮生长因子受体2 (HER2)是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生。在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药物不太敏感。

HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。中国人群HER2突变频率约2.4％~5.94％，略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。

←doi: 10.21037/tlcr.2018.05.14.

↓doi: 10.1634/theoncologist.2018-0572.

在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2基因的单核苷酸变异（SNV）频率分别为2% 和0.8%，插入/缺失（indel）频率分别为2.2%和2.6%。HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。近期一项来自韩国的研究显示8.1%肺腺癌患者仅携带HER2突变驱动基因，此外，HER2的20外显子突变中以c.2326_2327insTGT最常见（48.3%)  。

doi:10.1038/nature25475

HER2篇概要

抗体-药物偶联物

1. T-DM1：HER2突变，ORR为44%，PFS为5个月

2. DS-8201：HER2突变，ORR为61.9%，PFS为14个月；HER2扩增，ORR为24.5%，PFS为5.4个月；注意间质性肺炎

酪氨酸激酶抑制剂

3. 吡咯替尼：HER2突变，ORR为31.7%，PFS为6.9个月

4. 阿法替尼：HER2突变，有效率低，可能需要筛选靶点

5. 达克替尼：有效率低

6. 波奇替尼：HER2突变，ORR为35.1%；EGFR ex20ins疗效差

7. TAK-788：HER2突变，疗效未知；EGFR ex20ins，ORR为43％

其他

8. Tarloxotinib：HER2突变，ORR为22%；EGFR ex20ins基本无效

9. U3-1402：治疗多药耐药EGFR突变患者（包括HER2突变），ORR为25%

抗体-药物偶联物

T-DM1（Kadcyla）

T-DM1是罗氏公司的一款抗体-药物偶联物【ADCs，药物抗体比（drug antibody ratio, DAR）为3.5】，它的形状奇怪，像是肿瘤药物里的狮身人面。一头是靶向HER2的单抗—曲妥珠单抗，更为熟知的名字叫赫赛汀；另外一头是一种古老的化疗药—美坦新（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。美坦新静脉使用副作用太大，临床上基本不用。但是通过高超的分子设计，形成抗体耦连结构，让它在肿瘤细胞上局部释放，可以发挥很好的抗癌效果。

研究一[1]：日本研究者报告了T-DM1单药对复发HER2阳性［免疫组化（IHC）3+，IHC 2+和FISH+或外显子20突变］NSCLC的一项II期临床研究，该研究中15例可评估患者的临床特征：中位年龄67岁，HER2状态：IHC 3+：33%；IHC 2+/FISH：20%；突变：A775_G776insYVMA（33%）、P780_Y781insGSP（7%）G776VinsC（7%）。

研究结果：1例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为6.7%（90% CI:0.2%-32.0%）。中位随访时间9.2个月，中位PFS和中位OS分别为2.0个月（90%CI: 1.2-4.0, 95%CI: 1.4-4.0）和10.9个月（90%CI: 2.3-, 95% CI: 4.4-12.0）。3级/4级不良事件包括血小板减少症（40%）和肝毒性（20%），但未见任何治疗相关性死亡。这项研究因为疗效有限而提前终止。

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研究二[2]：美国杜克大学Tom Stinchcombe博士牵头，瑞士、德国、意大利等多个国家研究人员共同开展一项II期临床研究，共49例转移性或不可切除局部晚期NSCLC患者接受TDM1治疗，其中29例患者IHC 2+，20例患者IHC3+。结果表明IHC 3+组，ORR为20%，中位生存时间为15.3个月。IHC 2+组ORR为0%（95%CI: 0.0-11.9），中位生存时间为12.2个月。IHC 2+和IHC 3+患者的中位PFS分别为2.6个月和2.7个月。该研究显示TDM1在HER2高表达晚期NSCLC患者中显示出治疗活性，但是HER2免疫组化作为单一参数是不充分的预测标志物。

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研究三[3]：一项来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Li博士及其同事联合开展的研究，显示了在HER2突变的NSCLC患者中，TDM1具有有效性并且安全可耐受。共有18例HER2扩增或突变的肺腺癌患者接受治疗，中位年龄为63岁，其中72%为女性，39%为从不吸烟。既往接受的全身性疗法的中位数量为2种。ORR为44%（95%CI: 22%-69%），达到了主要研究终点，PFS为5个月（95%CI: 3-9）。在HER2外显子20插入、跨膜和细胞外结构域点突变（A775_G776insYVMA, G776delinsVC, V659E,S310F）的患者中可以观察到疾病缓解。毒性主要为1级或2级，包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高，未出现降低剂量或与治疗相关的死亡。这是肺癌HER2分子亚群的第一个阳性临床研究，有必要进一步的多中心研究。

DS-8201

DS-8201（trastuzumab deruxtecan, T-DXd）是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶I抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。DS-8201抗体与药物由可切割的四肽连接体相连，药物抗体比（drug antibody ratio, DAR）高达8。

DESTINY-Lung01为一项开放标签、多中心、多队列的II期临床研究，在不可切除和/或转移性非鳞NSCLC患者的2个队列——HER2过表达(免疫组化2+或3+)队列和HER2突变NSCLC队列中评估DS-8201的疗效。主要终点为ICR(独立中央审查委员会)评估的ORR(客观缓解率；CR+PR)。

HER2激活突变队列（2020ASCO[4]）

HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201（6.4mg/kg），截至2019年11月25日，42名患者（64.3%为女性）接受了DS-8201治疗【入组人群中90.5%的患者为伴随HER2激酶结构域突变（kinase domain），4.8%的患者为HER2胞外结构域突变（extracellular domain），余4.8%的患者HER2突变特征不详】，45.2%有CNS转移，大多数患者(90.5%)之前接受过铂类为基础的化疗，54.8%接受过抗PD-(L)1治疗。既往中位治疗线数为2(1-6)，中位治疗时间为7.75个月，45.2%患者继续接受治疗。

研究结果：截至2019年11月，45.2%（19/42）的患者仍在治疗中，终止治疗的患者大多由于疾病进展或不可耐受的不良反应。ICR证实的ORR为61.9%(95% CI: 45.6%~76.4%)；中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗；DCR为90.5%(95% CI: 77.4%-97.3%)；中位PFS为14.0个月(95% CI: 6.4-14.0)。

安全性：所有患者(42/42)均出现TEAEs，64.3%出现≥3级(52.4%药物相关)AE，包括中性粒细胞计数下降(26.2%)和贫血(16.7%)。5例(11.9%)药物相关间质性肺病(均为2级)，1例1级间质性肺病待审核。25例(59.5%)患者因TEAEs导致治疗中断，16例(38.1%)剂量减少，10例(23.8%)停止治疗。

HER2过度表达队列（2020WCLC[5]）

在数据截止日期(2020年5月31日)，49名HER2过表达NSCLC患者接受了DS-8201（6.4mg/kg）治疗。中位年龄63岁，61.2%男性，34.7%患者入组时有中枢神经系统(CNS)转移。91.8%曾接受过铂类为基础的化疗，73.5%接受过抗PD-(L)1治疗；既往治疗方案的中位数为3种(1-8)。中位治疗时间为18.0周(3.0-57.1)，22.4%的患者继续接受治疗。

HER2过表达疗效

研究结果：ICR确认的ORR为24.5%(95% CI: 13.3%-38.9%)；中位DOR为6.0个月(95% CI: 3.2-NE)；DCR(疾病控制率)为69.4%(95% CI: 54.6%-81.8%)；中位PFS为5.4个月(95% CI: 2.8-7.0)。

安全性：安全性总体上可接受，但间质肺病可能较为严重，需要及时监测和干预。

酪氨酸激酶抑制剂

吡咯替尼

吡咯替尼是小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂（靶点包括EGFR、HER2和HER4），与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。

在体内外试验中，吡咯替尼具有抑制HER2外显子20突变NSCLC细胞活性的作用，吡咯替尼在HER2外显子20A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官模型和裸鼠PDX模型实验中的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼[34]。

PDX模型中吡咯替尼活性

HER2突变，吡咯替尼疗效

在一项II期临床试验中[6]，共15例晚期HER2突变NSCLC患者接受吡咯替尼治疗，400mg每天一次，其中10例为HER2 A775_G776 YVMA插入突变。ORR为53.3%，中位PFS为位PFS为6.4个月，中位DOR为7.2个月。

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2020年发表于Journal of Clinical Oncology杂志上[7]的一项单臂、开放标签的多中心II期临床研究[35]，共计86例携带HER2突变的患者接受筛查，60例患者入组。41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案，没有患者接受过免疫治疗。患者突变类型如下：外显子20有12个碱基对插入突变（71.3%），G776突变（12%），外显子20有9个碱基对插入突变（8.3%），V777L突变（1.7%），L755P突变（6.7%）。中位随访时间为11.7个月，81.7%的患者停止治疗。

患者基线特征

研究者评估的ORR为31.7%，均为PR，反应持续时间为7.0个月，PFS为6.9个月（5.5-8.3），中位OS为14.4个月。3级治疗相关不良事件发生率为26.7%，主要不良事件为腹泻（20%），1例患者出现4级γ-谷氨酰转移酶升高。该研究结果初步验证了吡咯替尼作为单药治疗HER2外显子20突变NSCLC患者的疗效与安全性。

阿法替尼

阿法替尼虽为EGFR和HER2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，其临床疗效不确切。中山大学附属医院张力教授团队在The Oncologist发表一项真实世界的研究[8]，此研究中纳入32例多线治疗失败后接受阿法替尼治疗的HER2突变肺癌患者，总体ORR和DCR分别为16%和69%。研究者进一步将不同HER2突变类型的疗效细分，结果发现：A775_G776insYVMA突变类型的患者阿法替尼的ORR为0%（0/14），DCR为35.7%，而G778_P780dup或G776delinsVC突变类型的患者中阿法替尼的有效率则为40%（4/10），DCR为100%。A775_G776insYVMA突变患者的中位PFS仅为1.2个月，G778_P780dup或G776delinsVC突变患者中位PFS达到了7.6个月（P=0.015）。这一数据为阿法替尼在治疗HER2突变的NSCLC中筛选出可获益的靶点，更加证实了HER2突变型肺癌具有显著的异质性。

达克替尼

2015年，在Annals of Oncology上报道一项达克替尼治疗HER2突变或扩增肺癌的II期临床研究[9]，结果显示：30例HER2扩增或者HER2激活突变的晚期肺癌患者，接受达克替尼治疗，其中26例为HER2的外显子20突变患者，3例患者治疗有效，客观有效率仅为12%，而4例HER2扩增患者都未达到客观缓解。

ZENITH20研究

Poziotinib是一种有效且不可逆的EGFR和HER2基因20号外显子突变TKI，目前正在进行多队列、多中心、II期研究（ZENITH20）。2020年WCLC大会上介绍了EGFR和HER2基因20号外显子突变亚组的最新疗效结果。ZENITH20研究纳入EGFR/HER2 20ins患者，使用Poziotinib治疗（16mg口服，每日一次）。在这项正在进行的研究中，205名患者被纳入了前2个队列（分别是115名EGFR20ins和90名HER2 20ins）。94%的患者曾接受过化疗/铂类药物治疗；65%的患者接受过免疫治疗，包括检查点抑制剂；28%的患者接受过单克隆抗体治疗；20%的患者接受过TKI治疗。

研究结果：1）接受治疗的总体人群ORR为14.8%/27.8%，中位缓解持续时间（DOR）分别为7.4个月和5.1个月。在可评估的患者群体中，ORR分别为18.3%/35.1%。无论是既往接受过二线或三线治疗，患者的疗效相似。2）在可评估的患者群体中，EGFR组的ORR为18.3%，HER2组ORR为35.1%。其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%，Poziotinib二线或三线治疗HER2 20ins的ORRs为30%、39%。3）最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。

小结：波齐替尼治疗EGFR ex20ins疗效差，HER2 ex20ins疗效尚可，但不良反应较多，耐受性较差。

Mobocertinib（TAK-788）Mobocertinib（TAK-788）是一种口服EGFR/HER2抑制剂。既往研究显示，Mobocertinib的II期研究推荐剂量（RP2D）为160mg qd。2020ESMO大会，研究者公布了mobocertinib在一项开放标签、多中心研究中的疗效和安全性结果。研究结果：报道了28例接受160mg剂量Mobocertinib（TAK-788）治疗的EGFR ex20ins晚期非小细胞肺癌患者数据，86%的患者至少接受过2个全身性治疗方案，43%的患者有脑转移。治疗中位时间12个月（13个治疗周期）时，7例患者仍在接受治疗。确认的ORR（PR）为43％（12/28），DCR为86％（24/28）。确认PR的12例患者的中位缓解持续时间为14个月。中位PFS为7.3个月，12个月PFS率为33％。在EGFR 外显子20插入多种突变类型患者中，均观察到了应答。安全性：在28例患者中，研究者评估的最常见的任何级别治疗相关不良事件（＞25%）为：腹泻（82％）、皮疹（46％）、恶心（39％）、食欲下降（39％）、呕吐（36％）、甲沟炎（29％）；≥3级TRAE（≥5％）：腹泻（32％）、恶心（11％）、脂肪酶增加（7％）、淀粉酶（7％）、口腔炎（7％）、呕吐（7％）。最常见的TRAE是：腹泻（83％）、恶心（43％）、皮疹（33％）、呕吐（27％）；≥3级TRAE：腹泻（21％）和脂肪酶增加（5％）。小结：TAK-788治疗EGFR ex20ins疗效较好，HER2 ex20ins疗效未知，耐受性较好，但要注意腹泻。其  他RAIN-701研究Tarloxotinib是泛ERBB激酶抑制剂（EGFR/HER2/HER3）的低氧激活前药，可在缺氧条件下可释放有效不可逆活性代谢物（tarloxotinib-E），并优先将活性成分送至肿瘤细胞，理论上可减少不良反应。临床前研究显示Tarloxotinib-E对EGFR的抑制力度较HER2弱，而对NRG1融合抑制力度最高。2020ESMO大会首次公布了RAIN-701临床研究的初步结果。研究结果：截至2020年6月12日，队列A、B、C分别有11例、11例和1例患者接受了Tarloxotinib治疗。所有可评估患者的DCR为60％（12/20）。治疗EGFR20ins，客观缓解率（ORR）为0%（0/11）；疾病控制率为55%（6/11）；治疗HER2突变，ORR为22%（2/9），疾病控制率为67%（6/9）。疗效有限。HER2突变组有3例患者治疗超过6个月，仍在继续治疗。有些患者疾病持久稳定，Tarloxotinib治疗没有累积毒性。安全性：Tarloxotinib耐受性好，EGFR野生型相关的不良反应较少，多数治疗期间不良反应（TEAE）为1/2级。发生率>20％的不良反应为QT间期延长（60.9％），皮疹（43.5％），恶心（21.7％）和腹泻（21.7％）。3级治疗期间不良反应为QT间期延长（34.8％），QT间期延长患者未见有心律不齐，皮疹（4.3％），腹泻（4.3％）和ALT（4.3％）增加。23例患者中有5例（21.7％）需要减少剂量，仅1例患者因输液反应终止治疗。

治疗后肿瘤变化瀑布图

Tarloxotinib治疗持续时间

小结：Tarloxotinib治疗EGFR ex20ins基本无效，HER2 ex20ins疗效尚可，耐受性较好，但要注意QT间期延长。HER3靶向新药patritumab deruxtecan

EGFR TKI或含铂化疗治疗进展后EGFR突变NSCLC患者的治疗方案有限。Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是一种靶向HER3的抗体偶联药物， 2020年ESMO大会上公布了I期研究初步结果，推荐扩增阶段使用剂量为5.6 mg/kg。2020WCLC会议上，研究者公布了I期研究剂量扩增阶段的研究结果。

2020年4月30日数据截止时，57例患者接受U3-1402（5.6 mg/kg）治疗，其中56例患者可进行评估。数据截止时，在28例仍在接受治疗的患者中，6例患者中仅1例可评估，中位抗肿瘤治疗方案数为4，51例（90%）患者既往接受了含铂化疗，中位EGFR TKI方案数为2，49例（86%）患者既往接受了奥希替尼治疗，27例（47%）患者有中枢神经系统（CNS）转移病史。中位治疗持续时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月。56例可评估疗效患者的ORR为25%，DCR为70%，中位缓解持续时间（DOR）为7个月。

最常见的≥3级治疗紧急不良事件是血小板计数下降(25%)和中性粒细胞计数下降(16%)。几乎所有肿瘤中都有HER3表达。这项研究在多种EGFR TKI耐药机制的患者中观察疗效，包括EGFR C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合、PIK3CA突变。

小结：Patritumab deruxtecan（U3-1402）对各种EGFR耐药变异疗效尚可，耐受性较好，但要注意间质性肺病。

参考资料

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[2]Peters S, Stahel R, Bubendorf L, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety, and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):64-72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1590. 

[3]Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2532-2537. doi: 10.1200/JCO.2018.77.9777. 

[4]MA11.03 - Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutated Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Interim Results of DESTINY-Lung01. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31, 2021.[5]OA04.05 - Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Interim Results of DESTINY-Lung01. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31, 2021.

[6]Wang Y, Jiang T, Qin Z, et al. HER2 exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to the irreversible pan-HER receptor tyrosine kinase inhibitor pyrotinib. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):447-455. doi: 10.1093/annonc/mdy542. 

[7]Zhou C, Li X, Wang Q, et al. Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2020 Aug 20;38(24):2753-2761. doi: 10.1200/JCO.20.00297. 

[8]Fang W, Zhao S, Liang Y, et al. Mutation Variants and Co-Mutations as Genomic Modifiers of Response to Afatinib in HER2-Mutant Lung Adenocarcinoma. Oncologist. 2020 Mar;25(3):e545-e554. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0547.

[9]Kris MG, Camidge DR, Giaccone G, et al. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors. Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1421-7. doi: 10.1093/annonc/mdv186.

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